En explosion av nya studier från flera universitetsmedicinska centra avslöjade nyligen att användningen av det receptbelagda läkemedlet Elmiron® kan leda till att patienten misslyckas med synen, till och med juridisk blindhet. Elmiron® är varumärket för pentosanpolysulfatnatrium (“PPS”), ett läkemedel som tillverkas och distribueras av Janssen Pharmaceuticals. Den har marknadsförts i nästan tjugofem år och resulterat i miljarder dollar i försäljning för Janssen. De tidigaste kliniska prövningarna för Elmiron® från 1990-talet avslöjade inte bara tvivelaktig effekt utan också en mängd biverkningar inklusive oftalmologiska problem. Nu, mer än två decennier senare, har flera studier avslöjat en ny ögonsjukdom, ”retinal makulopati”, hos många av deras patienter som tar Elmiron®. Forskningen rörande denna sjukdom avslöjar att sjukdomen inte bara är irreversibel utan också progressiv och kan leda till centrala synfel och till och med blindhet.

Med antikoagulerande egenskaper som liknar heparin undersökte Baker Norton Pharmaceuticals ursprungligen läkemedlet som ett antikoagulantia men utvecklade slutligen läkemedlet och lämnade in ansökan om godkännande med en annan indikation. Huvudindikationen för läkemedlet är behandlingen av ett sällsynt tillstånd som kallas interstitiell cystit ("IC"), även känt som blåssmärtsyndrom. IC är ett mycket dåligt förstått tillstånd, vars symtom inkluderar kronisk urinblåsans smärta, urinfrekvens, urinvägsbesvär och smärtsamt samlag.[1]  United States Food & Drug Administration (“FDA”) godkände Elmiron® för IC-indikationen i september 1996.

Baker Norton köptes slutligen av Teva Pharmaceuticals som licensierade Elmiron® till det nuvarande Janssen Pharmaceuticals. Den globala försäljningen för Elmiron® är jämfört med andra stora läkemedel relativt blygsam: cirka 300 miljoner dollar per år i försäljning.[2]  Medan användningspatenten för Elmiron® har upphört att gälla i nästan ett decennium, är Janssen det enda företaget som marknadsför PPS och det finns inga generiska läkemedel tillgängliga i USA.

Sedan starten har Elmiron® plågats av problem med läkemedlets effektivitet för dess enda indikation (IC). Den 27 januari 1993 utfärdade FDA sitt första icke-godkännandebrev för Elmiron® med hänvisning till problem inte bara med de kliniska prövningsresultaten för Elmiron, utan också vissa av de kliniska prövarna som utförde försöken.[3]  I den 8 november 1991, Statistisk granskning och utvärdering av de kliniska prövningarna för Elmiron®, uttryckte FDA-granskaren det helt rakt på sak: "Bevisen för Elmirons effekt för behandling av interstitiell cystit är mycket svag."[4]  På grund av brist på effektivitetsbevis bad FDA FDA Baker Norton att genomföra en ytterligare klinisk prövning utan de vissa utredarna som hade genomfört de tidigare kliniska prövningarna.[5]  Baker Norton avböjde att genomföra den ytterligare kliniska prövningen och istället analyserade data igen från de två centrala kliniska prövningarna.[6]  Efter att ha granskat den omanalysen utfärdade FDA ett andra icke-godkännandebrev för Elmiron®, eftersom informationen var ”otillräcklig och ansökan inte kunde godkännas” och uppmanade återigen sponsorn att genomföra en ny klinisk prövning.[7]  Baker Norton avböjde återigen att genomföra den ytterligare kliniska prövningen.[8]  Efter ett möte med FDA gick sponsorn med på att genomföra en granskning av databasen okontrollerad medkännande användning (dvs. inte en klinisk prövning) i sitt försök att bekräfta sina påståenden om läkemedlets effekt.[9] 

Denna datagranskning var helt oblindad och okontrollerad. Som ett resultat observerade FDA-granskaren i den tredje omgången av statistiska granskningar: ”Följaktligen finns det inga statistiska förfaranden som kan användas för att entydigt bedöma om resultaten i dessa data är ett resultat av placeboeffekten eller av användning av Elmiron. ”[10]   Granskaren bestämde att det inte kunde sägas att bevisen var tillräckliga för att fastställa att läkemedlet skulle godkännas: ”Regleringsbeslutet för denna produkt är inte klart. Efter att ha beaktat de statistiska och vetenskapliga fakta är denna NDA inte godkänd. ”[11]  Icke desto mindre, eftersom det fanns vissa bevis på effekt för en liten delmängd av de studerade patienterna, utfärdade granskaren en ljummet rekommendation för godkännande i februari 1996.[12]   FDA utfärdade sitt NDA-godkännande för Elmiron® den 26 september 1996.[13]

När läkemedlet väl var på marknaden utvidgades dess användning till en mycket bredare population än studerades i de två centrala kliniska prövningarna och databasgranskningen av medkännande användning. När den kliniska populationen växte blev det uppenbart att Elmiron® i klinisk användning hade tveksam effekt för behandlingen av IC. År 2003 fastställde en klinisk prövning som jämförde Elmiron® med ett läkemedel under utveckling att inget av läkemedlen gav någon fördel för majoriteten av patienterna med IC.[14]  Mer än ett decennium senare fann en mycket större klinisk multicenterstudie inte någon statistiskt signifikant skillnad mellan placebo och Elmiron® med avseende på minskning av IC-symtom: ”Resultat i denna studie i en bred population av patienter med symtom som överensstämmer med interstitiell cystit visade ingen behandlingseffekt jämfört med placebo för pentosanpolysulfatnatrium. ”[15]

Från 2016 till 2018 observerade ögonläkare vid Emory University Eye Center vad de beskrev som en ny ögonsjukdom, ”retinal makulopati”, hos många av deras patienter. Det fanns en övergripande gemensamhet bland de drabbade patienterna: användningen av Elmiron®. Emory-studien undersökte 6 patienter med omfattande exponering för Elmiron®. Läkarna granskade avancerad retinal avbildning av var och en av de 6 patienterna och observerade hos varje patient en form av mönsterdystrofi som inte överensstämde med tidigare identifierade former av makulopati. De beskrev det observerade mönstret som ett avgränsat onormalt område i den centrala regionen av makula, som kännetecknas av ansamling av lesioner. De huvudsakliga klagomålen från individer i studien var en förlust av svag ljussyn, generaliserad dämpning av synen, svårigheter att läsa och allmän närsynthet. När Emory-forskarna grävde igenom de gamla FDA-filerna som rör Elmiron®-godkännandeprocessen på 1990-talet upptäckte de att det fanns många rapporter om biverkningar från databasgranskningen med medkännande användning där betydande problem med ögonen rapporterades inklusive optisk neurit, amblyopi och näthinneblödning.[16] 

Efter Emory-studien började många andra forskare granska dokumentationen för sina patienter och kom fram till liknande slutsatser, inklusive en studie som visade att nästan 25% av patienterna med långvarig användning av Elmiron® hade bevis för näthinneskada.[17]  En prevalensstudie utförd från University of California, Los Angeles (UCLA) fann en anmärkningsvärd prevalens av makulopati hos de studerade Elmiron®-patienterna: ”En prevalens på 20% i denna studiekohort antyder en signifikant risk för makulär toxicitet för PPS- behandlade patienter. ”[18]  I en annan studie identifierade forskarna 10 patienter med Elmiron®-exponering som hade liknande synproblem men noterade också att ingen av de 156 individerna de observerade med IC men ingen Elmiron®-exponering utvecklade några synproblem.[19]  En publikation beskrev också att retinal makulopati, när den en gång satt i kurs, fortsatte att bli värre, även efter att Elmiron® upphört.[20] 

Forskare från Cleveland Clinic diskuterade biomekanismen genom vilken läkemedlet kan orsaka pigmentmakulopati. Den nuvarande förståelsen för hur Elmiron behandlar IC är att det minskar inflammation i urinblåsans epitel, vilket kan minska trycket som orsakar smärta och urinfrekvens och brådskande. Detta händer genom den effekt läkemedlet har på fibroblasttillväxtfaktorer (FGF), som också är inblandade i signaleringen i näthinnevävnader, särskilt hur näthinnan reparerar sig själv. Eftersom de primära förändringarna i ögat inträffar i näthinnepitelet som utgör makula, är det troligt att läkemedlet antingen orsakar direkt cellulär skada på grund av dess effekt på FGF-vägen, eller alternativt att det hämmar mekanismen genom vilken näthinnan naturligt reparerar sig själv.[21]

Retinal makulopati är en mycket allvarlig, progressiv sjukdom som kan försämra patientens förmåga att fokusera och resultera i mörka eller mycket suddiga områden i synpunkten ("central synförlust").[22]   Enligt den ledande Emory-forskaren, Dr. Nieraj Jain: ”[P] patienter tenderar att drabbas av betydande subjektiva visuella problem, såsom problem med att läsa eller anpassa sig till svag belysning, bländning och blinda fläckar. I förskott kan tillståndet leda till djup funktionshinder, där vissa patienter uppfyller kriterierna för juridisk blindhet. ”[23]  Anledningen till den visuella förlusten är att tillståndet orsakar ”allvarlig förlust av näthinnepitel med fotoreceptorförlust” och kan sträcka sig bortom makula till näthinnans yttersta periferi.[24]  Tillståndet kan fortsätta att utvecklas eftersom läkemedlet kan bli sekvestrerat i näthinnepiteliet eller så kan irreversibel cellulär skada ha börjat medan patienten använde läkemedlet och de kliniska effekterna av skadan kan fortsätta att materialiseras över tiden.[25]

Medelåldern för IC-början är 51, och det förekommer främst (men inte uteslutande) hos kvinnor.[26]  "Tyvärr är den visionhotande pigmentmakulopati som identifierats i denna [Emory] -studie irreversibel och synförlust av denna art kan inte återställas."[27]  Janssen visste eller borde ha vetat redan från början av Elmiron® att PPS är ”optiskt aktivt”.[28]  Trots att han kände till rapporter om retinalblödning och andra mycket allvarliga oftalmiska biverkningar från mitten av 1990-talet hade Janssen ingen varning i Elmiron®-etiketten förrän den äntligen ändrade etiketten för att inkludera en ”Retinal Pigmentary Changes” -varning i juni 2020.

I en 2018-intervju vid den årliga konferensen för American Academy of Ophthalmology gav Dr. Jain följande rekommendationer för läkare som behandlar Elmiron®-patienter med symtom på läkemedelsinducerad makulopati:

Min rekommendation är att vara medveten om läkemedlet. Om du ser en patient på den, gör multimodal avbildning; skicka det till din lokala näthinnespecialist om du behöver. Och om de använder drogen och de har resultaten, rekommenderar vi för närvarande att våra patienter slutar ta drogen.[29]

Det finns ingen känd behandling för att behandla läkemedelsinducerad makulopati, enligt Dr. Jain.[30]

Det är en grundläggande princip för etisk läkemedelsbehandling att läkare kan väga riskerna mot fördelarna med läkemedlet. När det gäller Elmiron®, som FDA konstaterade, hade läkemedlet inga kliniska prövningar i FDA-godkännandeprocessen som visade en statistiskt signifikant fördel för armen hos patienter som fick Elmiron® snarare än placebo. Många studier efter marknadsföring bekräftade vad FDA misstänkte tidigt men tillät Elmiron® att marknadsföras baserat på de effektivitetsbrister som härrör från databasgranskningen med medkännande användning. Samma databas avslöjade emellertid biverkningsrapporter relaterade till ögat och varken Baker Norton eller Janssen varnade någonsin för några ögonproblem tills två år efter publiceringen av Emory-studien. Med tanke på patientpopulationen på läkemedlet och den förekomst som framgår av antalet, är antalet Elmiron®-patienter med denna retinal makulopati troligen tusentals.

Tvister är för närvarande i ett mycket tidigt skede, med en handfull ärenden som har lämnats in på flera olika arenor över hela landet. Det finns ännu inte ett multidistriktstvistförfarande för Elmiron®-tvister och det är för tidigt att förutsäga när eller om en MDL kommer att bildas. Eftersom tvistlösning inte har konsoliderats är det viktigt för advokaten med en potentiell Elmiron®-klient att se till och beställa rätt register, bekräfta korrekt diagnos och produktanvändning och, vid behov, associera medråd som utvecklar ansvaret och allmänna orsakssamband i Elmiron®-fallet genom robust upptäckt.

Elmiron® har redan från starten varit ett läkemedel med speciell effekt. Många forskare från flera olika akademiska centra har nu upptäckt och bekräftat mycket allvarliga risker från läkemedlet, vilket kan inkludera betydande synförlust och till och med blindhet för de patienter som tog läkemedlet i hopp om att det skulle hjälpa till med deras kroniska blåssmärta. Medan Janssen Pharmaceuticals fick miljarder dollar i intäkter från detta läkemedel, utsattes hundratusentals patienter som hoppades att det skulle hjälpa den oönskade risken för ögonskada. Dessa patients synförlust är resultatet av Elmiron®-läkemedelssponsorernas synfel.  

* Författare: Timothy M. O'Brien är ledande aktieägare i Levin, Papantonio, Thomas, Mitchell, Rafferty & Proctor, PA-styrelsecertifierad i civilrättegång, Mr. O'Brien fokuserar på komplexa produktansvar och miljötvister och är den Levin Papantonio-advokat som leder Elmiron®-projektet.